Trước khi kế vị ngai vàng, Artaxerxes có tên Ochus, là một phó vương và là một tướng lĩnh trong quân đội của cha mình là Artaxerxes II.[2] Năm 359 TCN, ngay trước khi lên ngôi vua, ông tấn công Ai Cập để đáp trả cuộc tấn công bất thành của Ai Cập vào vùng ven biển của Phoenicia.[3] Năm 358 TCN, cha ông chết ở tuổi 86 do bị đau tim vì hành động tranh đoạt quyền kế vị của các con trai mình. Artaxerxes III đã thành công khi lần lượt giết hại tất cả những người anh em của mình có thể kế vị là Darius, Ariaspes và Tiribazus.[4] Artaxerxes III lên ngôi với tư cách là người kế vị hùng mạnh nhất và lệnh đầu tiên được ban ra là việc hành quyết 80 người họ hàng của mình để đảm bảo sự an toàn của hoàng đế.[5]

Năm 355 TCN, Artaxerxes buộc người Athens phải ký kết một hiệp ước mà trong đó yêu cầu thành phố rời bỏ Tiểu Á và công nhận nền độc lập của các đồng minh của ông ta nổi loạn chống lại Athen.[6] Artaxerxes đã tiến hành một chiến dịch chống lại người Cadusia nổi loạn nhưng đồng thời ông ta cũng cố gắng xoa dịu các vị vua Cadusian. Một nhân vật nổi lên từ thành công của chiến dịch trấn áp người Cadusian này có tên là Darius Codomannus, người về sau này đã chiếm đoạt lấy ngai vàng với tên Darius III.

Sau khi chiến dịch kiểm oát vùng Tiểu Á, ông đã ra lệnh giải tán quân đội của các phó vương ở Tiểu Á do cho rằng họ không có đủ đảm bảo hòa bình ở phía tây. Đồng thời, hành động này cũng để ngăn ngừa những trang bị phương tiện cho các phó vương phía Tây để họ nổi loạn.[7] Tuy nhiên trật tự đã bị phá vỡ bởi Artabazus của Lydia, người đã yêu cầu sự giúp đỡ của Athen trong việc nổi loạn chống lại nhà vua. Athen đã gửi sự trợ giúp của mình tới Sardis. Orontes của Mysia cũng đã đến với Artabazus và các lực lượng tham gia nổi loạn đã cố gắng đánh bại quân đội được gửi đến bởi Artaxerxes trong năm 354 TCN. Tuy nhiên, năm 353 TCN, họ đã bị đánh bại bởi quân đội của Artaxerxes và bị hủy diệt. Orontes nhận được ân xá của vua, trong khi Artabazus trốn đến triều đình của vua Philip II của Macedonia.